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    通用名:伏立康唑片
    商品/商標名:
    規格:50mg 200mg
    批準文號:正在審批中
    包裝:50mg 12片/盒 200mg 7片/盒
    產品特點:
    第二代三唑類抗真菌藥物,氟康唑的替代產品。24小時達穩態濃度;抗菌譜廣,并有殺菌作用。
    伏立康唑片說明書
    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用
    【藥品名稱】
    通用名稱:伏立康唑片
    英文名稱:Voriconazole Tablets
    漢語拼音:Fulikangzuo pian
    【成份】
    主要成份:伏立康唑
    化學名稱:(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。
    化學結構式:
     
    分子式:C16H14F3N5O
    分子量:349.3
    【性狀】
    本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色。
    【適應癥】
    本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥,其適應癥如下:
    治療侵襲性曲霉病。
    治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。
    治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。
    本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。
    【規格】50mg。
    【用法用量】
    成人用藥
    口服給藥,首次給藥時第一天均應給予負荷劑量,以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩態濃度。由于口服片劑的生物利用度很高(96%),所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。
    詳細劑量見下表:
    口服
    患者體重≥40kg 患者體重<40kg
    負荷劑量(第1個24小時) 每12小時給藥1次,每次400mg(適用于第1個24小時) 每12小時給藥1次,每次200mg(適用于第1個24小時)
    維持劑量
    (開始用藥24小時以后) 每日給藥2次,每次200mg 每日給藥2次,每次100mg
    序貫療法
    靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療,此時口服給藥無需給予負荷劑量,因為此前靜脈滴注給藥已經使伏立康唑血藥濃度達穩態,推薦劑量如下:
    負荷劑量 每12小時靜脈滴注1次,每次6mg/kg(適用于第1個24小時)
    維持劑量 靜脈滴注 口服*
    4mg/kg
    每12小時給藥1次 200mg
    每12小時給藥1次
    注:*口服維持劑量:體重≥40kg者,每12小時1次,每次200mg,體重<40kg的成年患者,每12小時1次,每次100mg。
    療程
    療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。
    劑量調整
    在使用本品治療過程中,醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應,并根據患者具體情況及時調整藥物方案,參見【不良反應】和【注意事項】。
    口服給藥:如果患者治療反應欠佳,口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次,每次300mg;體重小于40kg的患者劑量調整為每日2次,每次150mg。
    如果患者不能耐受上述較高的劑量,口服給藥的維持劑量可以每次減50mg,逐漸減到每日2次,每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次,每次100mg)。
    老年人用藥
    老年人應用本品時無需調整劑量。
    腎功能損害者用藥
    中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應用本品時,可發生賦形劑量硫代丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)蓄積。此種患者宜選用口服給藥,除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監測血清肌酐水平,如有異常增高應考慮改為口服給藥。
    伏立康唑可經血液透析清除,清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調整劑量。
    肝功能損害者用藥
    急性肝損害者(谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶AST/GST增高)無需調整劑量,但應繼續監測肝功能以觀察是否進一步升高。
    建議輕度到中度肝硬化患者(Child-Pugh A和B)伏立康唑的負荷劑量不變,但維持劑量減半。
    目前尚無重度肝硬化者(Child-Pugh C)應用本品的研究。
    有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征(如黃疸)有關,因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監測藥物毒性。
    兒童用藥
    因為安全性和有效性數據尚不充分,不推薦2歲以下兒童使用本品。(參見【不良反應】和【藥代動力學】部分)。
    2歲到﹤12歲的兒童中推薦的維持用藥方案如下:
    靜脈* 口服**
    負荷劑量 口服和靜脈用藥都不推薦用負荷劑量
    維持治療 7mg/kg每日2次 200mg每日2次
    *基于對82例2歲~12歲的免疫缺陷患者的群體藥代動力學分析結果。
    **基于對47例2歲~12歲的免疫缺陷患者的群體藥代動力學分析結果。
    尚未對肝功能豁腎功能不全的2歲到﹤12歲的兒童患者應用本品還沒有進行研究。
    對于兒童的這些推薦劑量基于伏立康唑干混懸劑的研究結果,尚未在兒童人群中研究伏立康唑干混懸劑和片劑的生物等效性。通常認為兒童胃腸轉移時間有限,故片劑在兒童人群中的吸收可能與成人不同。因此推薦2歲到﹤12歲的兒童使用伏立康唑干混懸劑。
    如果兒童患者不能耐受7mg/kg,每日2次的靜脈用藥,根據群體藥代動力學分析和以往的臨床經驗,可以考慮從7mg/kg減量到4mg/kg每日2次,這個劑量相當于成人中3mg/kg每日2次的暴露量。
    在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例,給予伏立康唑的維持劑量,即每12小時1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治療有效。
    青少年(12到16歲)
    在治療研究中,對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
    【不良反應】
    總體情況
    在治療試驗中最為常見的不良事件為視覺障礙、發熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的、導致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗值增高、皮疹和視覺障礙。
    關于不良反應的討論
    以下表格中的數據來源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群,包括免疫功能低下的患者,例如血液系統惡性腫瘤患者,HIV患者,以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志原者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62%,平均年齡45.1歲(12-90歲,其中12-18歲的患者49例),白種人占81%,黑種人占9%。561例患者伏立康唑的療程超過12周,136例療程超過6個月。下表總結了所有治療研究中發生率≥1%的不良事件,以及發生率<1%的事件。
    研究307/602中,381例急性侵襲性曲霉病患者分別給予伏立康唑(196例)和二性霉素B(185例)治療,之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評價了伏立康唑口服(200例)和氟康唑(191例)口服治療食道念珠菌病的療效。這些研究中的實驗室檢查異常將在后面的臨床試驗值中討論。
    治療中發生的不良事件(包括所有治療研究中發生率≥1%的不良事件,以及發生率<1%的重要事件,這些不良事件可能與藥物有關或與藥物關系不明):
    所有的治療研究 方案305
    (口服給藥) 方案307/602
    (靜脈滴注/口服給藥)
    伏立康唑
    N=1493 伏立康唑
    N=200 氟康唑
    N=191 伏立康唑
    N=196 二性霉素B*
    N=185
    N(%) N(%) N(%) N(%) N(%)

    特殊感覺
    視覺異常 307(20.6) 31(15.5) 8(4.2) 55(28.1) 1(0.5)
    畏光 36(2.4) 5(2.5) 2(1.0) 7(3.6) 0
    部分色盲 20(1.3) 2(1.0) 0 2(1.0) 0
    眼出血 3(0.2) 0 0 0 0

    全身反應
    發熱 93(6.2) 0 0 7(3.6) 25(13.5)
    寒戰 61(4.1) 1(0.5) 0 0 36(19.5)
    頭痛 48(3.2) 0 1(0.5) 7(3.6) 8(4.3)
    腹痛 25(1.7) 0 0 5(2.6) 6(3.2)
    胸痛 13(0.9) 0 0 4(2.0) 2(1.1)

    心血管系統
    心動過速 37(2.5) 0 0 5(2.6) 5(2.7)
    高血壓 29(1.9) 0 0 1(0.5) 2(1.1)
    低血壓 26(1.7) 1(0.5) 0 1(0.5) 3(1.6)
    血管擴張 23(1.5) 0 0 2(1.0) 2(1.1)

    消化系統
    惡心 88(5.9) 2(1.0) 3(1.6) 14(7.1) 29(15.7)
    嘔吐 71(4.8) 2(1.0) 1(0.5) 11(5.6) 18(9.7)
    肝功能試驗
    異常 41(2.7) 6(3.0) 2(1.0) 9(4.6) 4(2.2)
    腹瀉 16(1.1) 0 0 3(1.5) 6(3.2)
    膽汁淤積性
    黃疸 16(1.1) 3(1.5) 0 4(2.0) 0
    口干 15(1.0) 0 1(0.5) 3(1.5) 0
    黃疸 3(0.2) 1(0.5) 0 0 0

    血液和淋巴
    系統
    血小板減少 7(0.5) 0 1(0.5) 2(1.0) 2(1.1)
    貧血 2(0.1) 0 0 0 5(2.7)
    白細胞減少 4(0.3) 0 0 1(0.5) 0
    全血細胞減少 1(0.1) 0 0 0 0
    代謝和營養
    系統
    堿性磷酸酶
    增高 54(3.6) 10(5.0) 3(1.6) 6(3.1) 4(2.2)
    肝酶增高 28(1.9) 3(1.5) 0 7(3.6) 5(2.7)
    SGOT增高 28(1.9) 8(4.0) 2(1.0) 1(0.5) 0
    SGPT增高 27(1.8) 6(3.0) 2(1.0) 3(1.5) 1(0.5)
    低鉀血癥 24(1.6) 0 0 1(0.5) 36(19.5)
    周圍性水腫 16(1.1) 1(0.5) 0 7(3.6) 9(4.9)
    低鎂血癥 16(1.1) 0 0 2(1.0) 10(5.4)
    膽紅素血癥 12(0.8) 1(0.5) 0 1(0.5) 3(1.6)
    肌酐值增高 4(0.3) 1(0.5) 0 0 59(31.9)

    神經系統
    幻覺 37(2.5) 0 0 10(5.1) 1(0.5)
    頭暈 20(1.3) 0 2(1.0) 5(2.6) 0

    皮膚和附屬器
    皮疹 86(5.8) 3(1.5) 1(0.5) 13(6.6) 7(3.8)
    瘙癢 16(1.1) 0 0 2(1.0) 2(1.1)
    斑丘疹 17(1.1) 3(1.5) 0 1(0.5) 0

    泌尿生殖
    腎功能異常 8(0.5) 1(0.5) 1(0.5) 4(2.0) 40(21.6)
    急性腎衰 7(0.5) 0 0 0 11(5.9)
    *使用兩性霉素B后給予其它已上市的抗真菌治療
    視覺障礙
    和伏立康唑有關的視覺障礙較為常見。臨床試驗中,大約30%的患者曾出現過視覺改變、視覺增強、視力模糊、色覺改變和/或畏光。視覺障礙通常為輕度,罕有導致停藥者。視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關。
    雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網膜,但其作用機制仍不清楚。一項研究中,以健康志愿者為對象研究了伏立康唑治療28天對視網膜功能的影響,發現本品可減小視網膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺。視網膜電圖通常用于檢測視網膜中的電流情況。停藥后14天視網膜電圖、視野和色覺即恢復正常。伏立康唑對視覺的影響在用藥早期即可發生,并持續存在整個用藥期間,有證據表明視覺障礙與多次給藥有關。
    皮膚反應
    臨床試驗中,伏立康唑治療組發生皮膚反應者較為常見。這些皮膚不良事件的發生機制仍不清楚。但通常這些患者同時還患有其在他嚴重的基礎疾病,需要同時接受多種治療。在臨床試驗中,與伏立康唑有關的皮疹發生率為6%(86/1493)。大多數的皮疹為輕到中度,包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現皮疹,必須進行嚴密觀察,若皮損加重,則必須停藥。亦有光敏的報道,光敏反應在長期治療的患者中較為多見,嚴重皮膚反應極少見。建議伏立康唑治療期間避免強烈的日光直射。
    其他較為少見的不良事件
    以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者(包括健康志原者等,N=2090)中的發生率<1%。這些不良事件包括不能排除與伏立康唑相關者或有助于醫生管理患者用藥風險者,但不包括上表中已列出的不良事件,也未包括臨床試驗中報告的所有不良事件。
    全身反應:腹部膨大、過敏反應、類過敏反應、腹水、虛弱、背痛、蜂窩組織、水腫、面部水腫、側腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應、肉芽腫、感染、細菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎癥、粘膜功能失調、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血癥、胸骨下胸痛。
    心血管系統:房性心律失常、房顫、完全性房室傳導阻滯、二聯律、心動過緩、束支傳導阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉型室速)。
    消化系統:厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。
    內分泌:腎上腺皮質功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。
    血液和淋巴:粒細胞缺乏癥、貧血(大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血),再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發紺、播散性血管內凝血、瘀斑、嗜酸性粒細胞增多、血容量過多、淋巴結病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點、紫癲、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。
    營養和代謝:蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。
    肌肉骨骼:關節痛、關節炎、骨壞疸、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質疏松。
    神經系統:異夢、急性腦綜合征、激動、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發作性驚厥、格林——巴利綜合征、張力過高、感覺減退、失眠、顱內壓增高、性欲減退、神經痛、神經病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。
    呼吸系統:咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。
    皮膚和附屬器:脫發、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。
    特殊感覺:調節異常、臉緣炎、色盲、結膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經萎縮、視神經炎、外耳炎、視神經乳頭水腫、視網膜出血、視網膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。
    泌尿生殖系統:無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。
    臨床實驗室檢查值
    臨床試驗中,伏立康唑組中具有臨床意義的轉氨酶異常的總發生率為13.4%(200/1493)。肝功能試驗異??赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續用藥,或者調整劑量繼續用藥(包括停藥)后均可緩解。
    在應用伏立康唑的患者中,黃疸等嚴重的肝毒性很少發生,肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發生上述不良事件者大多伴有其他嚴重的基礎疾病。
    在使用伏立康唑初及治療中均應檢查肝功能,如在治療中出現肝功能異常,則需嚴密監測,以防發生更重的肝損害。處理應包括肝功能實驗室評價(特別是肝功能試驗和膽紅素),如臨床癥狀體征與肝病的發展相一致,且可歸因于伏立康唑,則必須停藥。
    有報道重癥患者應用本品時可發生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當患者合并其他基礎疾病時,可能會發生腎功能減退。因此應用本品時需要監測腎功能,包括實驗室檢查,特別是血肌酐值。
    下面兩個表分別列出了研究305和307/602這兩項隨機、對照,多中心研究中,出現低鉀血癥的患者人數,以及腎功能和肝功能出現具有臨床意義的患者人數。
    方案305
    有臨床意義的實驗室檢查異常
    標準* 伏立康唑 氟康唑
    n/N(%) n/N(%)
    總膽紅素 >1.5×ULN 8/185(4.3) 7/186(3.8)
    AST >3.0×ULN 38/187(20.3) 15/186(8.1)
    ALT >3.0×ULN 20/187(10.7) 12/186(6.5)
    堿性磷酸酶 >3.0×ULN 19/187(10.2) 14/188(7.5)
    注:*與基線值無關
    n:在治療中有臨床意義的實驗室檢查異常的病例數
    N:在治療中至少做過一次實驗室檢查的病例數
    ULN:正常值上限
    方案307/602
    有臨床意義的實驗室檢查異常
    標準* 伏立康唑 二性霉素B**
    n/N(%) n/N(%)
    總膽紅素 >1.5×ULN 35/180(19.4) 46/173(26.6)
    AST >3.0×ULN 21/180(11.7) 18/174(10.3)
    ALT >3.0×ULN 34/180(18.9) 40/173(23.1)
    堿性磷酸酶 >3.0×ULN 29/181(16.0) 38/173(22.0)
    肌酐 >1.3×ULN 39/182(21.4) 102/177(57.6)
    血鉀 <0.9×LLN 30/181(16.6) 70/178(39.3)
    注:*與基線值無關
    **先給予二性霉素B治療,之后以其他已許可的抗真菌藥序貫治療
    n:在治療中有臨床意義的實驗室檢查異常的病例數
    N:在治療中至少做過一次實驗室檢查的病例數
    ULN:正常值上限
    LLN:正常值下限
    【禁忌】
    本品禁用于已經對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。
    本品禁止與CYP3A4底物,特非那定,阿司咪唑,西沙必利,匹莫齊特或奎尼丁合用,因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高,從而導致Q-T間期延長,并且偶見尖端扭轉型室性心動過速(參見【藥物相互作用】)。
    本品禁止與利福平,卡馬西平和苯巴比妥合用,后者可以顯著降低本品的血濃度。
    本品不可與麥角生物堿類藥物(麥角胺,二氫麥角胺)合用,麥角生物堿類與CYP3A4的底物,二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導致麥角中毒。
    西羅莫司與伏立康唑合用時,前者的血濃度可能顯著增高,因此這兩種藥物不可同時應用。
    本品禁止與利托那韋(每次400mg,每12小時一次)合用。健康受試者同時應用利托那韋(每次400mg,每12小時一次)與伏立康唑,伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg,每12小時一次用于抑制CYP3A,從而使其他抗通轉錄病毒藥物濃度增高,但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。
    本品禁止與依非韋倫同時應用。二者同時應用時,伏立康唑血藥濃度顯著降低,依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。
    本品禁止與利福布丁同時應用。二者同時應用時,伏立康唑血藥濃度顯著降低,利福布丁的血藥濃度則顯著增高。
    【注意事項】
    警告
    視覺障礙:療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天,需監測視覺功能,包括視敏度、視力范圍以及色覺。
    肝毒性:在臨床試驗中,伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見(包括肝炎,膽汁淤積和致死性的暴發性肝衰竭)。有報道肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧?。肝臟反應,包括肝炎和黃疸,可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。
    監測肝功能:在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能?;颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l生肝功能異常時均必須常規監測肝功能,以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床癥狀體征與肝病發展相一致,應考慮停藥。
    孕婦:伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。
    生殖研究表明:在10mg/kg(按照mg/m2計算,相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用(腭裂、腎積水/輸尿管積水)。在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下,伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長,難產,導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外,伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高,胎兔體重降低,骨骼變異率增高,頸肋和胸骨體外的骨化點增多。
    如在孕期使用伏立康唑,或在用藥期間懷孕,應告知患者本品對胎兒的潛在危險。
    半乳糖不耐受:伏立康唑片劑中含有乳糖成分,罕見的,先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖—半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。
    一般注意事項
    一些吡咯類類藥物,包括伏立康唑,可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監測中,罕有發生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中,例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物,有發生尖端扭轉性室速的報道。
    在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。
    在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。
    與靜脈滴注有關的反應
    健康受試者在靜脈滴注過程中發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹,上述反應并不常見且多為即刻反應。一旦出現上述反應考慮停藥。
    患者須知
    應當告知患者:
    ? 伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。
    ? 伏立康唑可能引起視覺改變,包括視力模糊和畏光,因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。
    ? 如果在用藥過程中出現視覺改變,應避免從事有潛在危險性的工作,例如駕駛或操縱機器。
    ? 用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。
    實驗室檢查
    使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂,包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。
    用藥期間必須監測腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。
    藥物相互作用
    詳見【藥物相互作用】。
    肝功能損害的患者
    建議繼續監測肝功能以觀察是否有進一步的升高。
    建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變,但維持劑量減半。
    目前尚無伏立康唑應用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體征,如黃疸有關。因此嚴重肝功能不全的患者應用本品時必須權衡利弊,并密切監測藥物的毒性反應。
    腎功能損害的患者
    中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應用本品時,可能發生助溶劑SBECD蓄積。除非應用靜脈制劑的利大于弊,否則應選用口服給藥,腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監測血肌酐水平,如有升高應考慮改為口服給藥。
    伏立康唑可經血液透析清除,清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調整劑量。
    助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。
    腎臟不良事件,腎功能監測
    有報道重癥患者應用本品時可發生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當患者合并其他基礎疾病時,可能會發生腎功能減退。應用本品時需要監測腎功能,其中包括實驗室檢查,特別是血肌酐值。
    皮膚反應
    在治療中罕有發生表皮脫落者,如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現皮疹需嚴密觀察,如皮損進一步加重則需停藥。另外本品可導致光過敏,特別是在長期治療時。建議告知患者在應用本品治療時避免陽光直射。
    致癌作用、致突變作用和生殖損害
    在大鼠和小鼠中進行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6、18或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2計算,分別給予0.2、0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤,在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10、30或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2計算,分別給予0.1、0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑,在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤,在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。
    在體外人淋巴細胞培養過程中加入伏立康唑,可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體斷裂)。在Ames試驗、CHO試驗,小鼠微核試驗或DNA修復試驗(非常規DNA合成試驗)均未發現伏立康唑有基因毒性。
    初步研究結果顯示50mg/kg或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降,但大規模的生殖研究未發現上述顯著差異。
    致畸性
    孕婦見【警告】。
    對駕駛和操作機器能力的影響
    本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變,包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光?;颊叱霈F上述癥狀時必須避免從事有危險的工作,例如駕駛或操作機器。
    【孕婦及哺乳期婦女用藥】
    孕婦
    目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。
    動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見臨床前安全性資料),但對人體的潛在危險性尚未確定。
    伏立康唑不宜用于孕婦,除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。
    育齡期婦女
    育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。
    哺乳期婦女
    尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊,否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。
    【兒童用藥】
    伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。
    在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例,分別給予伏立康唑的維持劑量,即每12小時1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治療有效。
    在治療研究中,對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。
    【老年用藥】
    在多劑量給藥的治療研究中,≥65歲的的患者占9.2%,≥75歲的患者占1.8%,在一項健康志愿者中進行的研究顯示,老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析,結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后,老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80%-90%。但是,總的安全性老年人與年輕人相仿,因此無需調整劑量。
    【藥物相互作用】
    除非特別注明,藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進行。采用多劑量的給藥方法,每次口服200mg,每日二次,直至達到穩態濃度。這些研究結果對于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。
    本節闡述了其他藥物對于伏立康唑的影響,伏立康唑對其他藥物的影響以及兩藥間的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述:禁止合用;合用時需要調整劑量并進行密切的臨床和/或生物學監測;最后是無明顯藥代動力學相互作用,但可能對臨床治療有益。
    其它藥物對伏立康唑的影響
    伏立康唑通過細胞色素P450同工酶代謝,包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。
    利福平(CYP450誘導劑):與利福平(每日一次,每次600mg)合用,伏立康唑的Cmax(血藥峰濃度)和AUCt(給藥期間的藥時曲線下面積)分別降低93%和96%,因此禁止本品與利福平合用(參見【禁忌】)。
    卡馬西平和苯巴比妥(潛在的CYP450強效誘導劑):盡管未經研究,卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血藥濃度,因此禁止本品與這兩種藥物合用(參見【禁忌】)。
    西咪替?。ǚ翘禺愋缘腃YP450抑制劑,并可增高胃酸的PH值):與西咪替?。咳?次,每次400mg)合用時,伏立康唑的Cmax和AUCt分別增高18%和23%。兩者合用無需調整本品劑量。
    雷尼替?。ㄔ龈呶杆酨H值):雷尼替?。咳斩?,每次150mg)對伏立康唑的Cmax和AUCt無顯著影響。
    大環內酯類抗生素:紅霉素(CYP3A4抑制劑,每日二次,每次1g)和阿奇霉素(每日一次,每次500mg)對伏立康唑的Cmax和AUCt無顯著影響。
    伏立康唑對其他藥物的影響
    伏立康唑抑制細胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。因此本品可能會使那些通過CYP450同工酶代謝的藥物血藥濃度增高。
    特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼?。–YP3A4底物):盡管未經研究,伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁合用。因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高,從而導致Q-T間期延長,并且偶可發生尖端扭轉性室性心動過速(參見【禁忌】)。
    西羅莫司(CYP3A4底物):與伏立康唑合用時西羅莫司(單劑2g)的Cmax和AUCt分別增高556%和1014%。因此禁止這兩種藥物合用(參見【禁忌】)。
    麥角生物堿(CYP3A4底物):雖然未經研究,麥角生物堿(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時血藥濃度可能增高,從而發生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用(參見【禁忌】)。
    環孢素(CYP3A4底物):在病情穩定的腎移植患者中,伏立康唑可使環孢素的Cmax和AUCt至少分別增高13%和70%。當已經接受環孢素治療的患者開始應用本品時,建議其環孢素的劑量減半,并嚴密監測環孢素的血藥濃度。環孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴密監測環孢素的濃度,如有需要可增大環孢素的劑量。
    他克莫司(CYP3A4底物):與伏立康唑合用時他克莫司(單劑0.1mg/kg)的Cmax和AUCt分別增高117%和221%。當已經接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時,建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3,并嚴密監測血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴密監測他克莫司的濃度,如有需要可增大他克莫司劑量。
    口服抗凝劑
    華法林(CYP2C9底物):伏立康唑(每日2次,每次300mg)與華法林(單劑30mg)合用,凝血酶原時間最多可延長93%。因此當二者合用時,建議嚴密監測凝血酶原時間。
    其他口服抗凝劑,如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP2C9和CYP3A4底物):雖然未經研究,香豆素類與伏立康唑合用時香豆素血藥濃度可能增高,從而延長凝血酶原時間。如果患者同時應用伏立康唑和香豆素制劑,需要密切監測凝血酶原時間,并據此調整抗凝劑的劑量。
    磺脲類(CYP2C9的底物):雖然未經研究,同時應用時伏立康唑仍可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲),從而引起低血糖癥。因此兩者合用時建議密切監測血糖。
    他汀類(CYP3A4的底物):雖然未經研究,體外試驗(人肝微粒體)已證明伏立康唑對洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此,伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解,建議兩者合用時他汀類的劑量應予調整。
    苯二氮卓類(CYP3A4的底物):盡管未經臨床研究,伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此,伏立康唑可能使經CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(如咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高,鎮靜作用時間延長。建議兩藥合用時調整苯二氮卓類藥物的劑量。
    長春花生物堿(CYP3A4的底物):雖然未經研究,與伏立康唑合用,長春花生物堿(長春新堿和長春花堿)的血藥濃度仍有增高可能,從而產生神經毒性。
    強的松(CYP3A4底物):與伏立康唑合用時強的松(單劑60mg)的Cmax和AUCt分別增高11%和34%。兩者合用時均無需調整劑量。
    地高辛(P-糖蛋白介導轉運):伏立康唑對地高辛(每日1次,每次0.26mg)的Cmax和AUCt無顯著影響。
    麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛?;D移酶底物):伏立康唑對麥考酚酸(1g單劑)的Cmax和AUCt無顯著影響。
    兩藥相互作用
    苯妥英(CYP2C9底物和CYP450的強誘導劑):應盡量避免同時采用苯妥英和伏立康唑,除非經權衡后利大于弊。
    苯妥英每日1次,每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCt分別降低49%和69%。伏立康唑每日2次,每次400mg(參見【用法用量】),可使苯妥英(每日1次,每次300mg)的Cmax和AUCt分別增高67%和81%。因此兩者使用時,建議密切監測苯妥英的血藥濃度。
    與苯妥英合用時,需要適當調整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥,伏立康唑的劑量從每日2次,每次200mg,調整為每日2次,每次400mg;如患者體重小于40kg,則劑量從每日2次,每次100mg增高至每日2次,每次200mg。如為靜脈滴注,劑量增加為每日2次,每次5mg/kg。參見【用法用量】。
    利福布?。–YP450誘導劑):應盡量避免利福布丁和伏立康唑合用,除非經權衡后利大于弊。
    同時應用利福布?。咳?次,每次300mg)和伏立康唑(每日2次,每次200mg),伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69%和78%。伏立康唑每日給藥2次,每次350mg,與利福布丁合用,其Cmax和AUCτ分別為單獨用藥(每日2次,每次200mg)時的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次,每次400mg,與利福布丁合用,其Cmax和AUCτ分別較單獨用藥(每日2次,每次200mg)時離104%和87%;同時利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195%和331%。
    利福布丁與伏立康唑同時應用時,建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥,劑量從每日2次,每次200mg,調整為每日2次,每次350mg;如患者體重小于40kg則劑量從每日2次,每次100mg增高至每日2次,每次200mg。如為靜脈滴注,劑量調整為每日2次,每次5mg/kg。并建議嚴密監測全血細胞計數和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。
    奧美拉唑(CYP2C19抑制劑,CYP2C19和CYP3A4底物);與奧美拉唑(每日單劑40mg)同時應用時,伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15%和41%。無需調整伏立康唑的劑量。
    與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116%和280%。因此當正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時,建議將奧美拉唑的劑量減半。
    伏立康唑對于其他作為CYP2C19底物的質子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。
    茚地那韋:(CYP3A4底物和抑制劑):同時應用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑,伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUC均未受到顯著影響。
    其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP3A4抑制劑):體外研究提示伏立康唑對HIV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用,同時蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結果無法預測兩者合用后在人體內的情況。因此同時應用這兩種藥物時須監測藥物的療效和/或毒性。
    非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)(CYP3A4底物,CYP3A4抑制劑或CYP450誘導劑);體外研究顯示地拉韋啶(delavird)和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經研究,依非韋倫和奈韋拉平可能誘導伏立康唑代謝,同時伏立康唑也可能抑制NNRTI的代謝。由于缺乏體內研究,兩者合用時應嚴密監測藥物的療效和/或毒性。
    【藥物過量】
    在臨床試驗中有3例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑,其中有1例為持續10分鐘的畏光不良事件。
    目前尚無伏立康唑的解毒劑。
    伏立康唑可通過血液透析清除,清除率為121ml/min,賦形劑SBECD的血液透析清除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助于將伏立康唑和SBECD從體內清除。
    【藥理毒理】
    作用機制
    伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化,從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用,對所有檢測的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外,伏立康唑在體外對其他致病性真菌亦有殺菌作用,包括對現在抗真菌藥敏感性較低的菌屬,例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。
    動物實驗發現,伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中,最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性,并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。
    微生物學
    臨床試驗表明伏立康唑對曲霉屬,包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉,構巢曲霉;念珠菌屬,包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.incanspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放線病菌屬,包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉或治愈,參見后面的臨床經驗部分)。
    其他伏立康唑治療有效(通常為治愈或好轉)的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、腺狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬,包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬,包括白色毛孢子菌感染。
    體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用,包括頂孢霉屬,鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。
    體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用,但其臨床意義尚不清楚。
    治療前應采集標本進行真菌培養,并進行其他相關的實驗室檢查(血清學檢查和組織病理檢查),以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療,但是一旦獲得結果,應據此調整用藥方案。
    已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是,最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗,在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中,亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性,很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。
    耐藥性
    關于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。
    對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間有關系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥,則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。
    臨床前安全性資料
    重復給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似:實驗動物發生肝毒性時的血漿暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發現伏立康唑也可誘導腎上腺發生微小病變。其它對安全性藥理學、生殖毒性和潛在致癌性的常規研究未發現伏立康唑對人體有特殊危害。
    生殖研究表明,伏立康唑的全身暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量時,對大鼠具有致畸作用,對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中,給予大鼠低于人用治療劑量所達到的暴露量后,大鼠妊娠時間延長,分娩時間延長,引起難產導致母鼠死亡,圍產期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿,伏立康唑影響分娩的機制很可能有種特異性,其中包括降低雌二醇的水平。
    在賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)的臨床前資料中,重復給藥的毒性研究表明,SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝臟和肺內巨噬細胞。既然在豚鼠最大化實驗(GMPT)中得到陽性結果,處方者應當了解靜脈制劑有引起過敏的可能性?;蚨拘院蜕扯拘匝芯勘砻髻x形劑SBECD對人類無特殊的危害。尚未進行SBECD致癌的研究。SBECD中有一種雜質為烷基化誘變劑,有證據表明其對嚙齒類動物有致癌性,所以應當認為這種雜質對人體也有致癌的可能性。根據上述研究結果,靜脈制劑的療程不應超過6個月。
    臨床經驗
    在本節中,臨床療效評定為治愈和好轉者均統計為有效。
    曲霉菌感染——伏立康唑在預后差的曲霉菌病患者中的療效
    體外伏立康唑對曲霉菌屬具有殺菌作用。一項開放、隨機、多中心的研究中,比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益,療程為12周。治療組和對照組的全球總有效率分別為53%和31%(基線時異常的癥狀體征以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分恢復正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外,伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優勢,這種優勢具有顯著的臨床意義和統計學意義。
    這項研究證實了早些時時候的一項前瞻性研究結果。后者的研究對象為伴有預后不良危險因素的患者,包括移植物抗宿主病,特別是顱內感染(通常死亡率為100%)患者,經本品治療后獲得了良好效果。
    本項研究包括伴有骨髓移植、實體器官移植、血液系統惡性腫瘤、癌癥或者艾滋病等基礎疾病患者的腦部、竇、肺部曲霉病和播散性曲霉病。
    嚴重的難治性念珠菌感染
    本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌?。?,這些患者以前已經過抗真菌治療,特別是氟康唑,但均無效。經伏立康唑治療后有效者24例(15例治愈,9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中,3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉)感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。
    足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染
    伏立康唑對以下罕見的真菌感染有效:
    足放線病菌屬:伏立康唑治療組中,28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者為16例(6例治愈,10例好轉);7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效(均為好轉)。此外,3例混合(1種以上病原菌,其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效。
    鐮刀菌屬:伏立康唑治療組17例患者,7例有效(3例治愈,4例好轉)。這7例患者中,3例為眼感染,1例為竇感染,3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內的混合感染,其中2例治療有效。
    上述罕見病原菌感染中,大多數患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。
    療程
    臨床試驗中,561例患者伏立康唑的療程超過12周,136例超過6個月。
    兒科用藥經驗
    用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者,年齡為9個月到15歲,其中2-12歲者34例,12-15歲者20例。
    大多數(57/61)患者普應用過其他抗真菌藥物,但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒,其余患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎疾病包括血液系統惡性腫瘤、再生障礙性貧血(27例)和慢性肉芽腫?。?4例)。真菌感染中以曲霉菌最為常見(43/61;70%)。
    【藥代動力學】
    一般藥代動力學特點
    分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其藥代動力學特點(包括吸收快,吸收穩定,體內蓄積和非線性藥代動力學)與健康受試者一致。
    由于伏立康唑的代謝具有可飽和性,所以其藥代動力學呈非線性,暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次,每次200mg增加到每日2次,每次300mg時,估計暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量(靜脈滴注或口服)后,24小時內其血藥濃度接近于穩態濃度。如不給予負荷劑量,僅為每日2次,多劑量給藥后大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩態。
    吸收
    口服本品吸收迅速而完全,給藥后1-2小時達血藥峰濃度??诜蠼^對生物利用度約為96%。當多劑量給藥,且與高脂肪餐同時服用時,伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。
    分布
    穩態濃度下伏立康唑的分布容積為4.6L/kg,提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中,對8名患者的腦脊液進行了檢測,所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。
    代謝
    體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶,CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4代謝。
    伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。
    體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用,這種酶具有基因多態性,例如:15-20%的亞洲人屬于弱代謝者,而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代謝者的藥物暴露量(AUCτ)平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍,雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。
    伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物,在血漿中約占72%。該代謝產物抗菌活性微弱,對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。
    排泄
    伏立康唑主要通過肝臟代謝,僅有少于2%的藥物以原形經尿排出。
    給予用放射性同位素標記過的伏立康唑后,多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性(>94%)在給藥(靜脈滴注和口服)后96小時內經尿排出。
    伏立康唑的終末半衰期與劑量有關??诜?00mg后終末半衰期約為6小時。由于其非線性藥代動力學特點,終末半衰期不能用于預測伏立康唑的蓄積或清除。
    藥代動力學-藥效動力學的關系
    在10項治療研究中,受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分別為2425ng/ml(四分位區間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區間2027-6302ng/ml)。在研究中未發現平均、最大和最低血藥濃度與治療結果有關。
    對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發現,伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。
    特殊人群中的藥代動力學
    性別
    在一項多劑量口服給藥的試驗中,健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高83%和113%。在同一試驗中,健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性(≥65歲)無顯著差異。
    在臨床應用中,不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿,因此,無需按照性別調整劑量。
    老年人
    在一項多劑量口服給藥的研究中,健康老年男性(≥65歲)的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高61%和86%。但健康老年女性(≥65歲)的Cmax和AUCτ與健康年輕女性(18-45歲)無顯著差異。
    治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者應用本品無需調整劑量。
    兒童
    在35名免疫功能減退的兒童中進行一項群體藥代動力學研究,年齡為2到12歲,分別予以單劑或多劑靜脈給藥,其中24人為多劑量給藥。接受維持劑量為每12小時靜脈滴注4mg/kg的兒童,其平均穩態血藥濃度的中位數與每12小時給藥3mg/kg的成人相仿,分別為1186ng/ml和1155ng/ml。因此,推薦伏立康唑在2到12歲兒童中的維持劑量為:每12小時給藥4mg/kg。
    腎功能損害者
    中度到重度腎功能損害者(血肌酐值>2.5mg/dl)應用本品時,可發生賦形劑和硫代丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見【用法用量】和【注意事項】。
    肝功能損害者
    單劑口服伏立康唑200mg后,輕度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B)的AUC,較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。
    在一項多劑量口服給藥的研究中,中度肝硬化患者(Child-pugh B)的維持劑量為每日2次,每次100mg;肝功能正常者每日2次,每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者(Child-pugh C)的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監測見【用法用量】和【注意事項】。
    【貯藏】遮光、密封保存。
    【包裝】鋁塑泡罩包裝,1片/盒;2片/盒;4片/盒;8片/盒。
    【有效期】36個月。
    【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準YBH15352005
    【批準文號】國藥準字H20055840
    【生產企業】
    生產企業:成都華神集團股份有限公司制藥廠
    生產地址:四川省成都市西南航空經濟開發區錦華路二段3號
    郵政編碼:610225
    暫無
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